1. Rappels

Les lipides (ou Acides Gras, AG) sont formés d’une chaîne carbonée et donc plus ou moins hydrophobes, selon la taille de leur chaîne.

a) Les acides gras saturés

Les différentes tailles

  • Les AG  à courte chaîne : <10C partiellement hydrophobes.
  • Les AG à chaîne moyenne : 10 à 20C, quasiment insolubles.
  • Les AG à longue chaîne : >10C, hydrophobes.

Nomenclature

Ils sont définis par leur nombre de carbones et de doubles liaisons (0 chez les AG saturés) :

(Nombre de carbones:Nombre des doubles liaisons)

Exemple de l’acide butyrique : (C4:0)

b) Les acides gras insaturés

Ce sont les AG possédant au moins une double liaison dans la chaîne carbonée.

Nomenclature

Chaque double liaison (DL) est indiquée par un Delta « Δ » suivi de sa position5 désigne une DL qui part du 5ème carbone) et précédé de sa configuration (cis ou trans).

Un Oméga « ω » désigne la position de la double liaison depuis l’extrémité méthyle (Les ω3 et ω6 sont des AG indispensables).

Structure du Coenzyme-A (CoA)

Les lipides sont insolubles dans le sang. Le CoA s’estérifie avec tous les AG afin de les solubiliser les métaboliser.

d) La membrane phospholipidique

La membrane n’est pas une structure ordonnée. Elle est constituée de phospholipides et de cholestérol.

Phospholipide :

un phosphate hydrophile

2 AG hydrophobes, de longueur différente, expliquant les différents types de membranes (± épaisses, rigides, perméables…)

Le cholestérol doit être capable de boucher les espaces vides pour empêcher que les membranes ne soient poreuses : il est indispensable à la survie des cellules.

e) Les vitamines

Elles sont indispensables au fonctionnement des enzymes (ce sont les co-facteurs). Certaines sont des lipides et doivent arriver par l’alimentation car nous sommes incapables de les synthétiser.

2. La dégradation des acides gras

Les AG apportés par l’alimentation sont dégradés en Acétyl-CoA par la β-oxydation, à l’intérieur des mitochondries. Ils sont une source d’énergie pour la plupart des tissus car la β-oxydation génère également du pouvoir réducteur.

a) L’activation et la navette


L’estérification AG + CoA est réalisée par des Acyl-CoA Synthétases et solubilise les AG afin d’éviter la formation de gouttelettes lipidiques.

AG + Coa = Acyl-CoA

Dans les cellules, ils se lient à une protéine FABP qui va rencontrer la membrane mitochondriale.

Moins de 20C Plus de 20C
Rentrent et sortent à travers les membranes : accèdent directement à la matrice mitochondriale Ne peuvent pas ressortir des membranes et sont donc obligés de faire appel à une navette « carnitine ».

La navette carnitine

Les AG estérifiés avec le CoA pénètrent la membrane externe de la mitochondrie.

  1. Dans l’espace inter-membranaire, la Carnitine Acyl Transferase I fusionne la carnitine avec l’Acyl-CoA  pour donner l’acylcarnitine. Une molécule de CoA est libérée.
  2. L’Acyl-Carnitine Translocase fait rentrer l’acyl-carnitine dans la matrice mitochondriale en même temps qu’elle fait sortir une carnitine dans l’espace inter-membranaire.
  3. Dans la matrice, les Acyl-Carnitine sont re-transformés en Acyl-CoA, selon la réaction inverse à la 1. par la Carnitine Acyl Transférase II. Il y a libération d’une molécule de Carnitine, qui sera expulsée par l’Acyl-Carnitine Translocase.

b) La β-oxydation mitochondriale

C’est la dégradation d’un AG (nCarbones) pour le transformer en plusieurs Acétyl-CoA (2C). La β-oxydation suit plusieurs étapes :

  1. Déshydrogénation de l’acyl-CoA par l’Acyl-Coa Déshydrogénase (ADH), donnant l’Enoyl-CoA. C’est le FAD qui accepte les électrons libérés par la réaction, il devient alors du FADH2. Seule cette réaction est irréversible, les autres sont toutes réversibles.
  2. L’Enoyl-CoA Hydratase hydrate l’Enoyl-CoA en β-hydroxyacyl-CoA.
  3. La β-hydroxyacyl-CoA Déshydrogénase transforme le β-hydroxyacyl-CoA en β-cétoacyl-CoA. C’est le NAD qui accepte les électrons libérés.
  4. La β-Céto-Acyl Thiolase clive le β-cétoacyl-CoA en Acétyl-Coa et en un Acyl-Coa raccourci de 2C

Exemple de bilan : le palmityl-CoA

SubstratsProduits
Palmityl-CoA
7 FAD
7 NAD+
7 CoA-SH
7 H2O
8 acétyl-CoA
7 FADH2
7 NADH,H+

c) La β-oxydation des acides gras insaturés

Les cycles de dégradation des AG insaturés sont perturbés par la présence de doubles liaisons :

LEnoyl-CoA Isomérase permet d’amener la DL au bon endroit pour la B-oxydation, sur le carbone précédent par rapport à sa position initiale.

La Di-Enoyl-CoA Réductase peut supprimer une des DL grâce à un NADPH,H+ qui se sépare de ses protons H+.

d) Les autres formes d’oxydation

La β-oxydation mitochondriale représente 80% des oxydations d’AG mais il en existe d’autres formes comme la β-oxydation peroxysomale.

Elle a lieu dans les peroxysomes (organite riche en oxydase et en catalase). La β-oxydation peroxysomale pré-traite les très longs AG afin de les raccourcir pour la β-oxydation mitochondriale : les Acyl-Coa <8C sont exportés des peroxysomes.

Ce sont les mêmes enzymes que dans la mitochondrie qui interviennent dans cette oxydation.

e) Régulation de la β-oxydation

Rappel : La β-oxydation ne fonctionne qu’en présence d’Acyl-CoA. La majorités de ces derniers sont envoyés dans la mitochondrie par la Carnitine-Acyl-Transférase (CAT).

L’Acétyl-CoA Carboxylase (ACC) transforme une partie de l’Acyl-CoA cytoplasmique en Malonyl-CoA. Ce composé inhibe la CAT et donc la β-oxydation.

Cependant, une forte concentration en Acyl-CoA inhibe l’ACC et donc la formation de Malonyl-CoA, favorisant ainsi la lipogenèse. L’ACC est également inhibée par le Glucagon et l’AMPK mais est favorisée par l’insuline.

Bilan

f) Aspect clinique

Chez les prématurés, on observe un déficit en carnitine car cette protéine n’apparaît que dans les dernières semaines de la grossesse. Ils ont donc un défaut de transport des AG, entraînant de nombreuses pathologies.

Un déficit en déshydrogénases peut empêcher la β-oxydation et donc favoriser la consommation de glucose pour fournir de l’énergie, causant ainsi des hypoglycémies.

3. La synthèse des acides gras (lipogenèse)

a) Synthèse cytoplasmique des AG saturés

Elle a surtout lieu dans les organes lipogéniques (foie, tissu adipeux, cerveau, poumons, glandes mammaires).

La synthèse opère en 6 étapes à partir de l’acétyl-CoA et donne du palmitate (16C), grâce à l’Acide Gras Synthase (AGS). L’AGS est un complexe multi-enzymatique.

  1. L’AGS se charge en acétyl sur un groupement Cys-S-H grâce à l’Acétyl-CoA Transacétylase.
  2. L’AGS se charge en malonyl sur un groupement Pan-S-H grâce à la Malonyl-CoA Transférase.
  3. Les résidus acétyl et malonyl se lient grâce à la Cétoacyl Synthase, pour former un groupement acéto-acétyl, libérant au passage un CO2.
  4. Réduction de la fonction cétone en fonction hydroxyacyl grâce à la Cétoacyl Réductase.
  5. Déshydratation du groupement et donc formation d’une double liaison grâce à la Cétoacyl Déshydratase. (hydroxyacyl deshydratase sur le schéma).
  6. Réduction de la double liaison grâce à l’Enoyl Réductase. L’AGS est prête à récupérer un nouveau Malonyl-CoA et à ré-effectuer un cycle.

Bilan métabolique d’un tour

Substrats Produits
Acides gras (n)
Malonyl-CoA
2 NADPH,H+
Acide gras (n + 2)
CoA-SH
2NADP+
CO2
H2O

Le cycle se répète et ajoute les carbones de 2 en 2, jusqu’à obtention du palmityl à 16C.

Il y a hydrolyse de ce dernier et donc libération d’acide palmitique qui devient du palmitate.

Bilan métabolique de la fabrication de palmitate

Substrats Produits
8 Acétyl-CoA
7 ATP
14 NADPH,H+
Palmitate
8 CoA-SH
14 NADP+
7 ADP + Pi
7 H2O

b) Synthèse des acides gras insaturés

La création des AG insaturés à partir des AG saturés est appelée désaturation. Cette réaction requiert de l’oxygène et du NADH,H+, a lieu dans le réticulum endoplasmique et est rendue possible par plusieurs enzymes, nommées selon l’emplacement de la double liaison créée :

  • Δ4-désaturase
  • Δ5-désaturase
  • Δ6-désaturase
  • Δ9-désaturase
  • (+ Δ12 et Δ15-désaturases chez les végétaux)

c) Régulation de la lipogenèse

Régulation de l’Acétyl-CoA carboxylase (ACC)

L’ACC transforme l’acétyl-CoA en Malonyl-CoA. C’est ce dernier qui va entraîner la lipogenèse qui fournira le palmitoyl-CoA.

  • Action du palmitoyl-CoA : le palmitoyl inhibe l’activité de l’ACC et donc la lipogenèse.
  • Action de l’ATP et de l’AMP : l’AMP Kinase (AMPK) est capable d’inactiver l’ACC en la phosphorylant. L’AMPK est inhibée par l’ATP et activée par l’AMP. L’ATP favorise donc la lipogenèse et l’AMP l’inhibe.
  • Action de l’insuline et du glucagon : L’ACC désactivée par l’AMPK peut être ré-activée par la Phosphatase 2A (P2A). L’activité de la P2A est inhibée par le glucagon et l’adrénaline et est favorisée par l’insuline. L’insuline favorise donc la lipogenèse et le glucagon et l’adrénaline l’inhibent.

Bilan

Activation de la lipogenèse

La lipogenèse n’est rendue possible qu’en présence d’Acétyl-CoA. Ce dernier provient du pyruvate, issu de la glycolyse.

Pas de glycolyse = Pas de lipogenèse.

Le pyruvate est transformé en acétyl-CoA en entrant dans la mitochondrie et rejoint le cycle de Krebs. L’acétyl-CoA ressort du cycle sous forme de citrate puis est re-transformé en acétyl-CoA par la Citrate Lyase.

L’acétyl-CoA cytoplasmique est transormé en Malonyl-CoA par l’ACC.

L’insuline joue donc un rôle capital dans l’activation de la lipogenèse : elle favorise la conversion de l’Acétyl-Coa en Malonyl-CoA mais elle stimule également la Citrate Lyase.

4. Les corps cétoniques

a) Le métabolisme des corps cétoniques

Le terme de « corps cétoniques » (CC) désigne l’acétoacétate et le β-hydroxybutyrate. Ce sont des nutriments capables de passer la barrière hémato-méningée, pouvant donc remplacer le glucose en son absence.

La cétogenèse ou synthèse des corps cétoniques

La cétogenèse a lieu dans le foie, à partir de 2 acétyl-CoA.

La décarboxylation de l’acéto-acétate en acétone dans les poumons est spontanée.

La cétolyse

Cette opération a lieu essentiellement dans les muscles squelettiques et cardiaques et dans le cerveau en cas de jeûne prolongé. Elle a pour but de fournir de l’énergie à la cellule et se déroule en 3 étapes :

  • Étape 1 :

β-hydroxybutyrate + NAD+ ⇐⇒ Acétoacétate + NADH,H+

Réaction d’oxydation réalisée par la β-hydroxybutyrate déshydrogenase.

  • Étape 2 : activation de l’Acétoacétate en son ester de CoA. Deux réactions sont possibles :

Réaction 1

Acétoacétate + succinyl-CoA ⇐⇒ acétoacétyl-CoA + succinate

β-Cétoacyl-CoA Transférase

Réaction 2

Acétoacétate + ATP + CoA-SH ⇐⇒ acétoacétyl-CoA + AMP + PPi

Acétoacétyl-CoA Synthétase

  • Étape 3 :

Acétoacétyl-CoA + CoA-SH ⇐⇒ 2 acétyl-CoA

Thiolyse de l’acétolacétyl-CoA en deux acétyl-CoA par la Cétoacyl Thiolase.

b) La régulation de la cétogenèse

Les CC prennent le relais en cas de manque de sucre. Si l’état de manque perdure, la cétogenèse est encore plus importante et accelérée.

Sa vitesse dépend de la disponibilité en Acétyl-CoA et en Oxaloacétate, témoins du bon fonctionnement du cycle de Krebs.

c) Aspect clinique

Les maladies liées aux corps cétoniques sont appelées hypercétonémies et hypocétonémies.

L’acidocétose est provoquée par un excès de corps cétoniques dans le sang. Ce sont des composés acides qui diminuent le pH sanguin. Le manque de réserve de glucose dû au Diabète I force le corps à synthétiser des CC pour pallier à l’hypoglycémie et se fournir en énergie.

5. Les lipoprotéines

a) Structure

Les lipides sont hydrophobes, ils ont donc tendance à se rassembler sous forme de gouttelettes dans le sang. L’association avec des protéines permet de les solubiliser et de les distribuer dans l’organisme.

La partie protéique est appelée apoprotéine et dispose d’une partie intégrée et d’une partie périphérique.

Les différentes lipoprotéines

VLDL = Very Low Density Lipoprotein / LDL = Low Density Lipoprotein / IDL = Intermediate Density Lipoprotein / HDL = High Density Lipoprotein / CM = Chylomicrons.

Il faut retenir de ce tableau que les CM sont la forme de transport majoritaire des triglycérides et que les HDL sont les lipoprotéines avec la plus importante composante protéique.

b) Métabolisme des lipoprotéines

Les chylomicrons (CM)

C’est la forme de distribution des lipides alimentaires. Ils sont majoritairement composés de triglycérides et de protéines de la membrane du réticulum. Leur formation a lieu dans les entérocytes de l’intestin.

Les CM voyagent dans la lymphe, rejoignent le sang puis l’endothélium des capillaires où ils rencontrent une Lipoprotéine Lipase qui leur arrache des acides gras pour les distribuer dans l’organisme.

Les CM sont alors transformés en résidus de CM par la Lipoprotéine Lipase qui seront :

  • Captés par le foie pour fournir des VLDL.
  • Transformés en HDL après échange d’apoprotéines.

Les VLDL, LDL et IDL

Les VLDL sont synthétisées par le foie puis libérés dans le sang.

La Lipoproteine Lipase des capillaires libère des AG dans les organes afin de les stocker ou de les dégrader, transformant les VLDL en IDL.

Les IDL récupèreront des esters de cholestérol pour donner des LDL. Les LDL seront utilisées par les tissus périphériques, les macrophages ou encore recaptées par le foie.

Les HDL

Les HDL sont les fournisseurs d’apoprotéines : elles donnent leurs ApoCII et ApoE aux CM et VLDL qu’elles croisent.

Elles sont également capables d’échanger les cholestérols entre les cellules grâce à leur protéine de surface ApoL CAT.

c) Aspect clinique

Dans le sang, les lipides sont oxydés par des radicaux libre lors de leur passage dans les poumon. On obtient ainsi des peroxyde.

L’oxydation libère d’autres radicaux libres et se propage alors de lipide en lipide.

Athérosclérose

  • Formation des plaques d’athérome

Les macrophages phagocytent les lipides oxydés des LDL. Lorsqu’ils en phagocytent trop, ils deviennent une « cellule spumeuse » qui perd sa capacité à passer entre les cellules et se retrouve coincée juste derrière l’endothélium, formant les stries lipidiques.

La cellule spumeuse meure et libère ses lipides. Il se crée ainsi des déformations de l’endothélium qui rétrécissent le diamètre des vaisseaux. Le sang qui y circule fait augmenter la pression, ce qui pousse les cellules endothéliales à produire du fibrinogène, formant les plaques d’athéromes.

Selon l’importance du vaisseau touché, les risques sont plus ou moins graves mais peuvent aller jusqu’à l’infarctus.

  • Risques vasculaires

La fermeture d’une artère entraîne des problèmes d’irrigation généralisés.

On peut également observer des anévrismes. C’est un déchirement des vaisseaux, un bout de tissu endothélial peut alors se décrocher et aller boucher une artère.

L’AVC est provoqué par un vaisseau bouché dans le cerveau.

6. Les triglycérides (TG)

Ce sont des esters neutres de cholestérol associés à 3 AG qui sont la forme de stockage et de transport des AG.

a) Le métabolisme des Triglycérides

La synthèse

Le point de départ de la synthèse des TG est le Glycérol-3-P (G3P), qui est la forme activée du glycérol.

  • La G3P Acyl Transférase amène le premier acyl-CoA sur le G3P, formant le monoacylglycérol.
  • L’AcylglycérolPhosphate Acyl Transférase accroche le deuxième acyl-CoA, formant le phosphatidate
  • La Phosphatidate Phosphatase va retirer le phosphate du G3P pour permettre à la Diacylglycérol acyltransférase d’estérifier un AG sur le C3, à l’ancienne place du phosphate.

Le TG restera sur la membrane du réticulum en raison de son hydrophobie. Il finira par s’en détacher sous forme de gouttelette lipidique.

L’intestin peut synthétiser des triglycérides à partir de monoglycérides : le deuxième AG est fixé sur le glycérol par la MonoGlycérides Acyl Transférase. Le 3ème AG est fixé par la DiGlycérides Acyl Transférase.

  • Origine du Glycérol-3-P :

Le G3P apparaît suite à la glycolyse : c’est un dérivé du glycéraldéhyde-3-P (Ga3P) et du DHAP. Le DHAP réduit donne du G3P. La Ga3P peut également provenir de la néoglucogenèse.

À partir d’un glycérol, c’est une Glycérol kinase qui ajoutera directement le phosphate.

La dégradation

La dégradation des TG fait intervenir différentes lipases.

  • Les lipases pancréatiques : elles dégradent les TG dans l’intestin. Ils se reformeront sur les chylomicrons. Ce mécanisme permet de varier la composition des triglycérides avec différents types d’AG.
  • Les lipases capillaires (Lipoprotéines lipases) séparent les TG des lipoprotéines.
  • Les lipases cellulaires : il existe un type de lipase pour chaque taille de TG : TG lipase, diglycéride lipase, monoglycéride lipase.

b) Le métabolisme tissulaire des triglycérides

Intestin

C’est le lieu de production des TG et le point de départ de leur distribution via les chylomicrons.

Les entérocytes sont connectés au foie par la veine porte hépatique. Les TG sont hydrolysés en monoglycérides et en glycérol qui rentreront dans les entérocytes.

Les AG longs ne traversent pas naturellement la membrane et font appel au transporteur CD36, les AG courts et le glycérol circulent librement à travers les membranes.

Une fois dans les entérocytes, il y a re-synthèse de TG à partir de mono-glycérides et d’AG longs grâce à la TG Synthase. Le glycérol rejoint le foie.

Tissu adipeux

Les LDL et les Chylomicrons sont hydrolysés en AG et en Glycérol par la Lipoprotéine Lipase (LPL). Seuls les AG pénètrent les cellules, le glycérol rejoint le foie.

Le glucose est nécessaire à la synthèse des TG dans les adipocytes car c’est lui qui fournit le G3P. Il rentre via un transporteur GLUT4, insulino-dépendant.

C’est la Triglycéride Synthase qui est responsable de la formation des TG. Elle utilise les AG et le G3P.

Le traitement des TG par la Triglycéride Lipase des adipocytes libère des AG libres qui voyageront dans le sang après s’être liés à l’albumine.

Muscles et coeur

Les AG qui sont métabolisés dans ces tissus proviennent des AG libres (libérés par les adipocytes) et de la dégradation des CM et des VLDL.

Le métabolisme des AG est similaire à celui du tissu adipeux.

Foie

Le principe d’utilisation des TG est le même sauf que le foie n’est pas sensible à l’adrénaline et possède ses propres réserves de glucose. Il existe, pour lui, 3 moyens de former le G3P :

  • Glucose issu des réserves
  • Métabolisation du fructose
  • Utilisation du glycérol circulant.

Le foie a besoin des AG pour maintenir son métabolisme et doit les distribuer. Plusieurs fonctions sont assurées par le foie :

  • Utilisation des AGL pour sa propre énergie
  • Recyclage des IDL et LDL en les dégradant.
  • Fabrication de TG à partir de ce qui est disponible.

c) La régulation du métabolisme des TG

La PKA est responsable de l’activation de la TGL. Le glucagon et l’adrénaline activent l’Adénylate Cyclase qui va transformer l’ATP en AMPc. L’AMPc active la Protéine Kinase A (PKA). Le glucagon et l’adrénaline favorisent donc la lipolyse.

La lipolyse augmente la quantité d’AG, qui ont un effet inhibiteur sur le TGL.

La lipogenèse dans les adipocytes est insulino-dépendante car l’insuline active la Lipoprotéine Lipase et permet l’entrée du glucose, indispensable à la synthèse du G3P.

La TG synthase ne fonctionne qu’en présence de suffisamment d’AG et de G3P.

La lipolyse a surtout lieu en dehors des repas, et a pour but d’aider les organes à se fournir en énergie.

7. Métabolisme du cholestérol

Le cholestérol joue un rôle dans l’intégrité des membranes cellulaires. Trop de cholestérol entraîne cependant une rigidification de la membrane qui pourra se rompre. Il faut donc se débarrasser des excès de cholestérol mais notre organisme ne peut pas le dégrader.

La synthèse du cholestérol est majoritairement hépatique. Il peut être apporté par l’alimentation.

a) Le métabolisme intracellulaire du cholestérol

Les propriétés hydrophobes du cholestérol rend son déplacement dans le cytoplasme difficile. Il est donc retrouvé principalement dans les membranes : réticulum (RE), lysosomes, noyau, mitochondries etc.

Biosynthèse

Elle a lieu sur le RE. Le cholestérol est ensuite intégré à des vésicules du golgi et finit dans la membrane plasmique.

Sur les membranes, le cholestérol n’est pas réparti uniformément : on observe la formation de radeaux lipidiques. Ce sont eux qui « portent » les protéines membranaires qui discutent entre elles. Le cholestérol permet d’assurer l’intégrité de ces radeaux.

Estérification

C’est le mécanisme qui permet de fabriquer des réserves en créant les TG.

Sortie du cholestérol

Le cholestérol s’échange à l’aide des HDL. C’est le phénomène de désorption : il est capable de passer d’une membrane à une autre.

Entrée du cholestérol dans les cellules

Il rentre grâce aux lipoprotéines qui sont endocytées puis dégradées. Le cholestérol s’intègre ensuite à la membrane de l’endosome.

b) Le métabolisme des esters de cholestérol (EC)

L’intestin a la capacité de distribuer du cholestérol via les chylomicrons. Lorsqu’il n’est pas utilisé, le cholestérol rejoint les HDL sous forme d’esters de cholestérol. Cette transformation du cholestérol en EC peut être réalisée par 2 enzymes :

  • L’Acyl-CoA Cholesterol Acyl Transferase
  • La Lécithine Cholestérol Acyl Transferase échange un AG depuis un phospholipide vers un cholestérol pour donner un EC et la Lysolécithine.

Le foie récupère les esters et peut les convertir en acide biliaire. L’acide biliaire est re-distribué dans l’intestin car il peut solubiliser les lipides de l’alimentation.

Synthèse du cholestérol à partir de l’Acétyl-CoA

La synthèse de ce composé a lieu dans le cytoplasme, sur la membrane du RE et n’a lieu qu’en présence de suffisamment d’Acétyl-CoA et donc quand la cellule n’en a pas besoin.

Les acétyl-CoA quittent la mitochondrie et subissent les mêmes réactions que pour la synthèse des corps cétoniques jusqu’au β-hydroxy-β-méthylglutaryl-CoA.

L’HMG-CoA Réductaseréduit ensuite la fonction cétone pour produire le mévalonate.

Il est ensuite activé (2 phosphorylations) en 5-pyrophosphomévalonate puis décarboxylé en isopenthényl-pyrophosphate (IPP).

Une isomérase tranforme l’IPP en diméthylallyl pyrophosphate (DMAP)

On obtient ainsi les isoprènes activés.

DMAP + IPP donnent le Géranyl-pyrophosphate puis le farnesyl-pyrophosphate et enfin le cholestérol après l’étape du squalène.

c) régulation synthèse

Les organes récupèrent les LDL grâce aux lysosomes et à un récepteur aux LDL. L’hydrolyse du contenu du lysosome fournit le cholestérol et le récepteur retourne à la membrane.

Ce cholestérol apporté bloque la synthèse endogène et ralentit l’arrivée de nouveau cholestérol. Cependant, comme il favorise l’activité de l’ACAT, qui crée les esters de cholestérol, provoquant ainsi leur stockage, il ne ralentit finalement pas l’arrivée de nouveau cholestérol : l’absorption des LDL est continue.

Régulation locale (dans le foie)

La régulation s’opère sur l’HMG-CoA réductase (qui fournit le mévalonate). La phosphorylation de cette enzyme entraîne son inactivation.

L’AMP Kinase phosphoryle l’HMG-CoA et l’inactive donc. Cette kinase est activée par l’AMP et inhibée par l’ATP. ⇒ L’AMP inhibe la synthèse de glycérol et l’ATP l’active.

Phosphatase : déphosphoryle l’HMG-CoA et la réactive. C’est une phosphatase activée par l’insuline et inhibée par le glucagon. ⇒ L’insuline active la synthèse de glycérol et le glucagon l’inactive.

Bilan

Molécule ATP AMP Glucagon Insuline
Action sur
la synthèse
Inhibition Activation Inhibition Activation

Régulation globale

SREBP est un facteur de transcription situé dans la membrane du RE. Il est capable de doser le cholestérol : en présence de la bonne quantité, il se décroche, rejoint le noyau et active les gènes de la lipogenèse et la synthèse d’HMG-CoA Réductase.

D’autres facteurs entrent en jeu : le fibrate inhibe la synthèse en privant la cellule de l’Acétyl-CoA. Les statines inhibent la synthèse du cholestérol en inhibant l’HMG-CoA Réductase.

d) Transformation du cholestérol en acides biliaires

Cycle entéro-hépatique

Le cholestérol non utilisé sera transformé en acides biliaires (AB) par le foie afin de re-solubiliser les lipides de l’alimentation (les AB sont retrouvés dans la bile).

La synthèse d’acides biliaires est bien inférieure à la quantité émise par le foie : il existe un cycle entéro-hépatique des acides biliaires. Le foie en récupère 95 % via les entérocytes.

Chemin des acides biliaires dans le cycle

Les AB quittent le foie (où ils sont synthétisés) pour rejoindre la vésicule biliaire. Ils sont émis dans l’intestin lors de la digestion et sont récupérés par les entérocytes de l’iléon. Ils retournent vers le foie via la veine porte. Il y a alors recyclage (95%) et synthèse d’AB qui reprendront le cycle.

Foie ⇒ vésicule biliaire ⇒ lumière de l’intestin ⇒ entérocytes ⇒ veine porte ⇒ hépatocytes (foie)

La vésicule biliaire assure le stockage de la bile et également sa concentration. On peut observer l’apparition de cristaux, normalement bénins mais qui peuvent empêcher l’excrétion de la bile s’ils deviennent trop gros. La bile va alors s’accumuler et s’attaquer aux tissus environnants (foie, pancréas).

Dans les entérocytes, il existe des protéines IBAP qui lient les acides biliaires pour les rendre moins nocifs jusqu’à ce qu’ils soient ramenés au foie via la veine porte.

Synthèse des acides biliaires (voies neutres)

Le cholestérol est hydroxylé (+OH) et donc rendu soluble. Pour sortir du foie, les AB sont conjugués à la glycine OU à la taurine : on obtient les acides glyco-/taurocholique et glyco-/taurochénodésoxycholiques . Ce sont les AB primaires.

Dans le tube digestif, des enzymes de dé-conjugaison (Déshydroxylases) agissent sur les AB primaires pour donner les AB secondaires : l’acide désoxycholique et le lithocholique. On trouve les enzymes chez les bactéries du tube digestif.

Régulation hépatique de la synthèse des AB

C’est l’oxystérol qui sert de précurseurs aux AB. Plusieurs composés régulent la synthèse des AB :

  • Facteurs de transcription LXR : active les transporteurs ou les enzymes qui donnent les oxystérols. LXR favorise la synthèse des AB.
  • Facteur de transcription FXR : favorise les transporteurs qui évacuent les AB et inhibe l’action des enzymes donnant l’oxystérol. FXR inhibe la synthèse des AB.

Le cholestérol es éliminé via les acides biliaires : la bile va l’intestin puis est en partie éliminée dans les selles, c’est le seul moyen de l’évacuer car l’organisme est incapable de le dégrader.

Devenir du cholestérol

Les AB sont solubles et seront excrétés des cellules, contrairement au cholestérol hydrophobe. Les AB sont détergents (déstabilisent les membranes lipidiques), les cellules doivent donc s’en protéger afin d’éviter l’action toxique.

f) Aspects cliniques du métabolisme du cholestérol

Le cholestérol est responsable de la formation de plaques d’athérome : les LDL, riches en cholestérol, sont la cible favorite des macrophages.

On distingue le bon cholestérol (présent dans les HDL, destiné à la redistribution) et le mauvais cholestérol (LDL et IDL). Il existe une corrélation entre le taux de cholestérol dans les LDL et les maladies cardio-vasculaires.

8. Les lipides complexes

Aussi appelés phospholipides (PPL), les lipides complexes possèdent autre chose que des carbones et de l’oxygène et ont une partie hydrophile (le rond sur l’image : phosphate, azote, O) et une partie hydrophobe (2 acides gras, variables en taille et en composition). Ce sont les phospholipides qui composent toutes les membranes.

a) Le métabolisme des glycérophospholipides

Synthèse

Ils sont synthétisés comme les TG : à partir de G3P jusqu’au stade phosphatidate. On a fabrication des différents types de lipides complexes à partir de ce composé.

C’est l’ajout d’alcool qui permet de former différents types de glycérophospholipides qui s’inséreront directement dans les membranes et augmenteront donc leur surface (utiles en phase S du cycle cellulaire).

Différentes voies de synthèse sont impliquées : voie du CDP-alcool, voie du CDP-DG.

Dégradation

Permise par les phospholipases (PLA1, PLB, PLA2) et une hydrolase.

b) Aspects cliniques

Le surfactant pulmonaire (SP) pose problème chez les prématurés. Le SP est un PPL présent dans le mucus des poumons. S’il est en quantité insuffisante, les poumons ne se déplient pas à la naissance.

Sclérose en plaque : maladie invalidante où l’organisme détruit ses propres PPL. L’éthanolamine plasmanogène désigne destruction des PL dans le cerveau et les nerfs (à long terme) et les muscles.