1. Notions de base

a) Présentation

Définitions

La tolérance immunitaire désigne la capacité du système immunitaire à ne pas réagir face à un antigène du soi ou à un antigène non-dangereux. La rupture de cette tolérance engendre une auto-immunité (anticorps ou lymphocytes auto-réactifs)

On distingue :

  • Les antigènes non immunogènes, ignorés par le système immunitaire
  • Les antigènes immunogènesqui déclenchent une réponse immunitaire
  • Les antigènes tolérogène qui déclenchant une réaction de tolérance

Les lymphocytes se déterminent entre ignorance, tolérance et activation en fonction de la nature de l’antigène et de la manière dont il est perçu par le système.

Génération des récepteurs à l’antigène

Les récepteurs des cellules T (TCR) et les immunoglobulines (ou anticorps) ont une diversité de domaines variables et hypervariables qui permettent de reconnaître une large gamme d’antigènes (des millions de récepteurs différents). On parle de répertoire des récepteurs lymphocytaires.

Comment les Immunoglobulines et les récepteurs des cellules T sont codés dans le génome ? Comment est-il possible de voir apparaître des récepteurs auto-réactifs ?

Dans l’organisme, on retrouve plus de 109anticorps et autant de récepteurs des cellules T. Il estimpossible d’avoir dans notre génome un gène pour chaque anticorps et chaque TCR synthétisé car notre génome ne fait que 30 000paires de bases.

Pour chaque chaîne des anticorps ou du TCR, il y a une série de segments géniques. L’assemblage aléatoire de ces segments donne un gène différent à chaque fois, expliquant le vaste répertoire et l’existence des TCR et des a anticorps auto-réactifs car il n’existe aucun contrôle sur cette combinaison.

Heureusement, l’organisme a développé 2 stratégies pour lutter contre ces effecteurs auto-réactifs :

  • Contrôler la spécificité des lymphocytes avant leur sortie dans la circulation
  • Bloquer l’activation des lymphocytes potentiellement dangereux.

b) Tolérance centrale et tolérance périphérique

2 stratégies complémentaires permettent la tolérance immunitaire :

  • La tolérance centrale : c’est l’élimination des lymphocytes auto-réactifs dès leur apparition dans les organes lymphoïdes primaires via un signal de mort cellulaire.
  • La tolérance périphérique : c’est l’inactivation des lymphocytes réagissant contre les antigènes du soi ou les antigènes inoffensifs après avoir été libérés.

2. Génération des répertoire d’anticorps et de TCR

a) Organisation des gènes codant les immunoglobulines et les TCR

Les gènes codant les anticorps et les récepteurs des cellules T sont des collections de segments qui seront assemblés entre eux aléatoirement pour constituer un gène.

b) Mécanisme des réarrangements de segments géniques

Le réarrangement des segments géniques codant les anticorps ou le TCR se réalise dans les précurseurs de lymphocytes B et T.

Il existe un gène appelé RAG (recognition activating gene) qui code des recombinases (RAG1 et RAG2) capables de reconnaître des séquences appelées RSS (recombination signal sequence) au bord des segments V, D et J.
L’ADN y adopte une forme de boucle, permettant son clivage.
Des ligases reconnectent ensuite les 2 extrémités du double brin d’ADN. Le fragment d’ADN situé entre les deux segments choisis est éliminé.

c) Bilan sur la diversité des récepteurs à l’antigène

Rappel

L’assemblage aléatoire qui a lieu lors du réarrangement est appelé diversité combinatoire.

Mais en plus de ça, d’autres enzymes permettent d’ajouter ou de retirer des nucléotides aux jonctions inter-segments, c’est la diversité jonctionnelle

Ces diversités permettent de disposer d’un très vaste répertoire de récepteurs, mais ne permettent aucun contrôle sur la spécificité de ces récepteurs lors de leur production.

3. Mécanismes d’établissement de la tolérance centrale

a) Principe général

Les lymphocytes B et T se différencient à partir de cellules-souches hématopoïétiques de la moelle osseuse : les précurseurs de lymphocytes réarrangent leurs gènes pour exprimer un anticorps (Lymphocyte B) ou un TCR (Lymphocyte T).

Le réarrangement des segments de gènes qui ne permettent pas d’obtenir un gène fonctionnel pousse les futurs lymphocytes à tenter un autre réarrangement ou à mourir par apoptose.

b) Différenciation des lymphocytes B dans la moelle osseuse

  1. Progéniteur des lymphoïdes
  2. Pro-B précoce
  3. Pro-B tardif
  4. Pré-B
  5. LB immature, exprimant des immunoglobulines M
  6. LB mature, exprimant des immunoglobulines M et D.

L’expression d’une IgM à la membrane permet au lymphocyte de stopper l’expression de RAG et ainsi d’arrêter les recombinaisons.

Dans la moelle osseuse, le tissu environnant porte des antigènes du soi. Les lymphocytes B immatures dont les IgM lient ces antigènesreçoivent un signal de mort provoquant l’apoptose. C’est ce qu’on appelle la sélection négative, elle permet l’élimination des lymphocytes B avant leur sortie de la moelle.

c) Différenciation des lymphocytes T dans le thymus

  1. Progéniteur des lymphoïdes (ELP)
  2. ETP (early thymic progenitor)
  3. Thymocyte double-négatif (CD4- et CD8-)
  4. Thymocyte double positif (CD4+ et CD8+)
  5. Lymphocyte T immunocompétent

Les lymphocytes T subissent une double sélection : leur TCR doit pouvoir se fixer au complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) du soi : c’est la sélection positive. En revanche, il ne doit pas se lier au complexe CMH/peptide du soi, c’est la sélection négative.

Dans le thymus, on retrouve les futurs lymphocytes T, les cellules épithéliales thymiques, les cellules dendritiques du thymus et les macrophages résidents. Les lymphocytes T testent donc leur TCR sur les complexes CMH/peptide de ces cellules.

Lorsque les mécanismes de la tolérance centrale ne parviennent pas à empêcher que le lymphoïdes auto-réactifs quittent les organes lymphoïdes primaires pour gagner le reste de l’organisme, une 2ème protection appelée tolérance périphérique prend le relais.

4. Mécanismes d’établissement de la tolérance périphérique

a) Introduction

Pour activer un lymphocyte T, ce dernier doit recevoir 3 signaux :

  • Liaison au complexe CMH/peptide
  • Liaison à des cytokines activatrices
  • Signal de co-stimulation

b) Importance du signal de co-stimulation

En l’absence d’un des 3 signaux, le lymphocyte T devient anergique (incapable de s’activer) ou entre en apoptose. Le signal de co-stimulation permet donc de différencier :

  • Une situation dangereuse où l’activation du système immuntaire est nécessaire (infection, lésion tissulaire).
  • Une situation où c’est l’activation lymphocytaire qui serait dangereuse pour l’intégrité de l’organisme (lymphocytes autoréactifs ou agissant contre un antigène inoffensif).

c) Influence du micro-environnement tissulaire

Il existe des cas où les cellules environnantes envoient des signaux qui sont des cytokines immuno-régulatrices : le lymphocyte se différenciera alors en lymphocyte T régulateur.

d) Rôle des T régulateurs

Ces lymphocytes T proviennent :

  • De la sélection négative dans le thymus
  • Des lymphocytes T activés avec un signal immuno-régulateur

Les T régulateurs inhibent les réponses immunitaires : ils sont capables d’empêcher l’activation des T naïfs par les cellules présentatrices d’antigènes. Ils sont utiles dans la muqueuse intestinale afin de tolérer la flore commensale.

5. Les maladies auto-immunes

a) Introduction

Près de 2 % de la population est atteinte par ce genre de maladie, elle peut être :

  • limitée à un organe tel que le diabète insulino-dépendant
  • systémique, à l’image de lapolyarthrite rhumatoïde.

Il existe des facteurs de prédisposition à ces maladies : le sexe (les femmes sont plus touchées), la prédisposition génétique ou encore différents facteurs environnementaux (substances chimiques, médicaments, tabac…)

b) Facteurs de prédisposition

Prédisposition génétique à l’auto-immunité

Certains allèles montrent un risque élevé de développer une maladie auto-immune. Ces allèles confèrent une susceptibilité mais ne garantissent pas de développer une maladie auto-immune. (Ex : La sélection des LT est modifiée par une mutation sur les gènes AIRE ou FOXP3)

Influence des épisodes infectieux sur le développement de maladies auto-immunes

L’apparition d’une maladie auto-immune est souvent précédée d’un épisode infectieux. Plusieurs mécanismes sont impliqués:

  • L’expression inappropriée des signaux de co-stimulation : la cellule présentatrice d’antigènes présente des antigènes du soi et exprime le signal de danger.
  • Réaction croisée ou mimétisme moléculaire : similarité d’épitopes entre un antigène du soi et un antigène viral ou bactérien. (sclérose en plaque)
  • Libération d’antigènes normalement séquestrés : la rupture physique d’une barrière protégeant un site immunologique privilégié (testicules, utérus, yeux, cerveau).

c) Mécanismes effecteurs de l’auto-immunité

Ce sont mécanismes effecteurs de la réponse immune, responsables des dommages à l’organisme dans le cadre d’une réaction contre les constituants du soi.

Mécanismes dépendants des auto-anticorps

Les anticorps se fixent à la surface des cellules du soi, ciblent un récepteur et bloquent ou modifient sa signalisation, causant :

  1. Activation du système du complément
  2. Cytotoxicité dépendante des anticorps
  3. Phagocytose via le récepteur au fragment constant
  4. Accumulation de complexes immuns dans les vaisseaux sanguins

Mécanismes liés à la réponse T

Les lymphocytes T CD4+ n’ont pas d’action auto-immune par eux-même mais participent aux maladies auto-immunes en coordonnant les réactions de coopération avec les lymphocytes B auto-réactifs et la stimulation des CD8+ auto-réactifs (lyse des cellules β du pancréas, causant le diabète).

Traitement des maladies auto-immunes

Pour soigner les maladies auto-immunes, on peut recourir aux immunosuppresseurs(corticothérapie, anti-mitotiques) mais les effets sont généralisés, on observe donc une baisse de l’immunité globale.

Étiquettes : antigène, anticorps, immunoglobuline, Ig, récepteur des cellules T, TCR, tolérance, maladie auto-immune,