1. La réponse immunitaire innée

a) La barrière cutanéo-muqueuse

Cette barrière est en fait une triple barrière qui lutte contre l’entrée des pathogènes :

  • Barrière mécanique : épithélium de plusieurs couches et kératinisé puis épithélium d’une seule couche avec des jonctions serrées. Il y a également production de mucus.
  • Barrière chimique : production du sébum, sécrétion acide de la peau qui la protège contre les micro-organismes. Production d’anticorps, de peptides anti-microbiens etc.
  • Barrière biologique : le microbiote intestinal occupe toute cette niche écologique.

Il existe également un barrière immunitaire, composée des cellules de la « veille immunitaire » : les Cellules présentatrices d’Antigènes (CPAg) immatures ou les cellules de l’immunité innée résidentes. On retrouve également les organes lymphoïdes secondaires (OL2) associés aux muqueuses (ganglions mésentériques ou lamina propria).

b) Principaux acteurs cellulaires

On les appelle les ILC (Innate lymphoïd cells) : ce sont elles qui agissent en attendant les Lymphocytes T auxiliaires (LTaux)

c) Les récepteurs à l’antigène (PRR)

Ces récepteurs permettent d’activer les cellules de l’immunité, et sont capables de reconnaître différents éléments :

  • Les signaux moléculaires infectieux : MAMP (microbe associated molecular pattern) et PAMP (pathogen associated molecular pattern)
  • Les signaux de dommages tissulaires : de l’ATP relargué dans le milieux extracellulaire. On parle de DAMP (dommage associated molecular pattern)
  • Les signaux de stress cellullaire.

On distingue 3 grandes familles de PRR :

  • Les TLR (Toll-Like R)
  • Les NLR (NOD-like)
  • Les RLR (Rig-like)

Les voies TLR et NLR sont activées par un pathogène intracellulaire et conduisent à l’assemblage d’inflammasomes. C’est un complexe protéique pro-inflammatoire. Ce mécanisme conduit à la mort cellulaire par pyroptose.

d) Les mécanismes effecteurs

La phagocytose

Ce mécanisme a lieu en plusieurs étapes :

  1. Détection du pathogène grâce aux PRR ou aux récepteurs au complément.
  2. Internalisation du pathogène dans une vacuole (pathogène + vacuole = phagosome)
  3. Dégradation du pathogène : rencontre du phagosome et d’un lysosome ⇒ phagolysosome. Cette dégradation a lieu grâce aux enzymes lysosomiales (protéases, acidification grâce à une pompe à protons). Les phagolysosome engagent la pyroptose.

Le système du complément

Ce nom désigne l’ensemble de protéines sériques (en circulation dans le sang) qui s’activent en cascade par protéolyse ménagée. Il y a 3 voies d’activations de ce système.

  1. La voie classique : les anticorps (Ig) forment un complexe avec l’antigène, ce qui entraîne un changement de conformation de l’Ig. Ils peuvent alors recruter et activer C1 qui va activer en cascade les autres facteurs : C2, C3, C4… Jusqu’à C9.
  2. La voie alterne : C3 se fixe sur le microbe, est clivé lentement et spontanément, donnant C3a et C3b. C3b se fixe alors sur une surface activatrice et entraîne un clivage massif de C3, provoquant l‘opsonisation.
  3. La voie des lectines : une MBP (mannose binding protein = protéine associée au mannose) se fixe au pathogène et active un complexe similaire au C1. Il y ensuite activation en cascade comme dans la voie classique.

L’activation des facteurs mènent à 2 mécanismes de destruction du pathogène :

  • L’opsonisation : la bactérie étant une surface activatrice, la voie alterne produira énormément de C3b qui viendront recouvrir la bactérie, et donc l’opsoniser. La cellules phagocytaire possède des récepteurs au C3b, permettant ainsi la phagocytose de la bactérie.
  • Assemblage d’un complexe d’attaque membranaire qui va lyser la cible : voir figure précédente.

Les médiateurs solubles produits (Cytokines, chimiokines, histamine etc.) vont recruter les cellules de l’immunité (chimiotactisme) et ainsi amplifier l’inflammation en attirant des leucocytes.

Cytotoxicité des cellules de l’immunité

Les cellules de l’immunité innée n’ont pas de TCRαβ mais disposent d’autres récepteurs pour déclencher la cytotoxicité

e) La réponse inflammatoire

Définie comme la réponse d’un tissu vascularisé à une agression physique, chimique ou infectieuse.

L’inflammation entraîne des rougeurs, une chaleur, un gonflement, de la douleur et se déroule en 3 phases :

  1. Initiation : l’activation des cellules endothéliales entraîne la vasodilatation et l’augmentation de la perméabilité des vaisseaux. Les leucocytes du sang pénètrent alors les tissus.
  2. Amplification : recrutement accéléré des leucocytes du sang, ce qui entraîne la rougeur, le gonflement, la chaleur et la douleur car les terminaisons nerveuses sont stimulées.
  3. Résolution/ réparation : production de cytokines anti-inflammatoires, phagocytose des bactéries s’il y en a etc.

f) Transition vers la réponse immunitaire adaptative

Cette transition se fait grâce à une Cellule Présentatrice d’Antigène (CPAg) qui va migrer vers l’organe lymphoïde secondaire le plus proche. Les CPAg présentent le complexe CMH-peptide qui va pouvoir activer les lymphocytes T.

2. La réponse immunitaire adaptative à « médiation cellulaire »

a) La rencontre LT-CPAg dans les organes lymphoïdes secondaires

Les organes lymphoïdes secondaires (OL2) ont pour objectif de maximiser la probabilité de rencontre entre un LT « naïf » et une CPAg.

Les LT sont attirés vers les OL2 par chimiotactisme. Ils sortent des vaisseaux sanguins par diapédèse pour rejoindre les ganglions où ils rencontrent les CPAg.

Le LT naïf va « scanner » toutes les CPAg présentes. S’il en repère une avec le peptide correspondant à son TCR (récepteur des cellules T), il s’active, sinon il va dans un autre ganglion.

b) Induction de la réponse des lymphocytes TCD4+

Les lymphocytes T naïfs vont se différencier en LT CD4+ (ou LT auxilaires LTaux) après réception de 3 signaux depuis la CPAg :

  • Détection du complexe CMH de classe II – peptide.
  • Molécule de costimulation.
  • Cytokines.

Différenciation

L’activation des LT CD4+ les conduit à sécréter des Interleukines-2 et à exprimer leur récepteurs. Ce LT va donc être capable d’induire une stimulation autocrine qui le fait se diviser. C’est l’expansion clonale.

La polarisation consiste en l’engagement du LT CD4+ vers une voie de spécialisation. Il en existe 5 chez le LT CD4+ :

  • Th1 pour T helper 1 (=LTaux 1)
  • Th2
  • Th17
  • TFH  pour follicular helper, Treg. (Th pour T helper = T auxiliaire, Treg pour Trégulateur)

Exemple du TFH (follicular helper) : sélection des LB producteurs d’anticorps de haute affinité.

c) Induction de la réponse des lymphocytes TCD8+

L’activation des LT CD8+ se fait conjointement par la CPAg et les LTaux.

Leur activation est parfaitement similaire aux TCD4+, à l’exception que le peptide est présenté par un CMH de classe I et que les LTCD8+ ont besoin d’un 4ème signal pouvant être apporté par un LTaux : c’est une « autorisation de tuer » qui va emmener le LT naïf à se différencier en LT CD8+ ou LT cytotoxique.

d) Mécanismes effecteurs de l’immunité à médiation cellulaire

Les lymphocytes ainsi activés rejoignent le site de l’infection via la circulation sanguine et les vaisseaux lymphatiques.

e) Phase de contraction clonale et mémoire immunitaire

Une fois la réponse immunitaire effectuée, 95 % des LT effecteurs disparaissent, c’est la contraction clonale. Les 5 % restants deviennent des LT mémoire. Il y en a 3 types :

  • Tmémoire centraux : fort pouvoir prolifératif, présents dans les OL2 et la circulation.
  • Tmémoire effecteurs : réactivables rapidement et présents dans tous l’organisme
  • Tmémoire résidents : forment la 1ère barrière de protection dans les tissus épithéliaux

Il y a donc une complémentarité fonctionnelle entre les différents LT mémoire.

Les Tmémoire sont quiescents mais se divisent régulièrement : c’est l’auto-renouvellement. Un clone persiste jusqu’à 10 ans dans l’organisme (d’où le renouvellement nécessaire des vaccins tous les 10ans)

3. La réponse immunitaire adaptative à « médiation humorale »

« Médiation humorale » désigne le fait qu’il y a action des immunoglobulines (= anticorps). L’apparition des Ig a lieu après activation des Lymphocytes B.

a) Principe général

Il y a deux voies d’activation des LB :

  • La voie T-indépendante : différenciation des LB en plasmocytes sécréteurs d’IgM.
  • La voie T-dépendante : la coopération avec un LTaux conduit à la différenciation des LB en plasmocytes sécréteurs d’IgA, IgE ou IgG, en plasmocytes à longue vie ou en LB mémoire.

b) Activation des LB par un antigène T-dépendant

La reconnaissance de l’Ag est assurée par le BCR (récepteur des cellules B).Cette reconnaissance passe pas 2 signaux : une liaison de l’Ag natif sur le BCR et un signal de danger.

Le LB dégrade alors l’Ag et présente un peptide sur son CMH II qui va permettre la reconnaissance par les LTaux.

Hypermutations sommatiques

A chaque division du LB, les cellules filles subissent des mutations ponctuelles qui affectent les régions variable des Ig. Les LB portent donc des Ig avec un site de fixation légèrement différent.

Sélection des meilleurs clones

Les LB testent leur BCR grâce aux cellules dendritiques : il y a une compétition pour la capture d’un l’Ag. Si le BCR est de faible affinité, il y a apoptose du LB, sinon ils capturent l’Ag et le présentent sur le CMH II. La différenciation aura alors lieu.

Commutation de classe

La commutation de classe (ou switch isotypique) entraîne une modification du génome du LB afin qu’il exprime de nouveaux domaines constants. Il y aura donc synthèse d’IgG, d’IgA ou d’IgE.

Différenciation

Il existe différentes classes de plasmocytes issues de la différenciation :

  • Les plasmocytes sécréteurs produisent massivement des Ac jusqu’à l’élimination de l’Ag puis meurent
  • Les plasmocytes à longue vie assurent une faible production d’Ac mais à très long terme, assurant une protection durable.
  • Les LB mémoire ne produisent pas d’Ac mais sont réactivables rapidement.

c) Activation des LB par un antigène T-indépendant.

Un antigène T indépendant est non protéique et donc non présentable sur le CMH. C’est l’agrégation des récepteurs qui entraîne l’activation du LB.

Il n’y a pas de coopération avec les LTaux donc pas de commutation de classe et pas de mémoire immunitaire. Les LB deviennent des plasmocytes sécréteurs d’IgM.

d) Mécanismes effecteurs

Ces mécanismes sont portés par le fragment constant des Ig.

Neutralisation des microbes et des toxines : IgG et IgA

Les IgG et les IgA se fixent sur les toxines ou les virus, les empêchant ainsi de rejoindre les récepteurs et d’induire des dommages cellulaires.

Activation du complément par la voie classique (osponisation).

Le complément conduit à l’opsonisation puis à la phagocytose du pathogène ou à sa lyse osmotique.

Immunité mucosale sécrétoire : IgA

Cette immunité est induite dans les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (lamina propria). Les IgA sont prises en charge dans la sous-muqueuse (face basale des cellules épithéliales) et migrent par transcytose vers la lumière (face apicale).

Immunité néonatale : IgG

L’immunité néonatale a lieu grâce au récepteur natal au fragment constant (FcRn). Ce récepteur permet le transport des Ig maternelles à travers le placenta, ce qui confère son immunité au fœtus.